¿Qué es una Estrategia de Control de la Contaminación (CCS, por sus siglas en inglés)?

Quienes estén familiarizados con las regulaciones de la UE saben que vienen con un glosario. Cuando las palabras "Estrategia de Control de la Contaminación" se utilizan juntas, se puede dar por sentado que el glosario es el lugar indicado para obtener una definición clara.

En el borrador anterior del Anexo 1 de 2017, la Estrategia de Control de la Contaminación (CCS) se mencionó y se puso en contexto, pero no se incluyó en el glosario. Desde entonces, se ha agregado a la versión actual (12), lo que nos lleva a preguntarnos por qué.

Entonces, ¿esto es importante y qué nos dice? Las tres palabras van claramente juntas y, cuando se combinan, tienen una dirección clara sobre lo que se supone que debe hacer. Tanto la sección de alcance del Anexo (1) como la sección de principio (2) del borrador del Anexo de 2017 y ahora el borrador 2020 v. 12, ofrecen una cantidad útil de información sobre por qué debe tener una CCS instituida. En esencia, es un proceso cíclico diseñado para incitar a los fabricantes a identificar, evaluar y controlar el riesgo de contaminación de la calidad de su producto y, en última instancia, proteger al usuario final.

¿Por qué se ha añadido este requisito al borrador del Anexo? Solo hay que mirar la lista más reciente de retiradas de productos farmacéuticos del mercado, citas normativas o incluso muertes causadas por la contaminación de productos estériles, para comprender que este problema es real y actual. La industria farmacéutica conoce bien la gran cantidad de causas y efectos de la contaminación, pero una visión a largo plazo puede hacer que concluya que los fabricantes aparentemente no pueden hacer nada para evitar que estos problemas vuelvan a ocurrir.

Las regulaciones y las buenas prácticas de fabricación actuales se actualizan cuando se identifican las mejores prácticas, cuando los avances tecnológicos impulsan cambios o incluso cuando se han cometido errores. La estructura psicológica humana parece impotente para predecir cuándo las cosas pueden salir mal; el cerebro está demasiado programado para formar hábitos y puede volverse ciego a las señales. Podría decirse que los seres humanos aprenden mejor de la prueba y el error. Desafortunadamente, esta forma de aprender, cuando se trabaja con productos estériles, dista de ser segura.

Por lo tanto, el requisito de tener una CCS sólida fue una adición fundamental al borrador del Anexo de 2017, y tiene una importancia aún mayor en el borrador 2020 v. 12.

Revisión del Borrador del Anexo 2020 v.12

En todo el borrador del Anexo v. 12, se han identificado áreas que deben ser cubiertas por la CCS de un sitio.

En la Sección 2: Principio, se le informa que una CCS en funcionamiento actuará como una "verificación de estado" en sus funciones de control y monitoreo. Informa al lector que recopilar datos sobre el estado de las operaciones de manufactura no es suficiente, sino que debe evaluar esos datos y buscar tendencias que podrían ser un indicio de una inminente pérdida de control y, lo que es más importante, evitar que suceda.

Las líneas 67 al 68 del texto del borrador le piden que tome esos datos de tendencias y los retroalimente en la CCS de su sitio, lo que lo convierte en un documento dinámico que se ajusta a los cambios en el sitio y podría convertirse en un documento principal que detalla cómo es un sitio,  minimizando los riesgos para la calidad del producto. Se agregó la Sección 2.6 para garantizar aún más que el sitio adopte un enfoque de ciclo de vida para la CCS y que los pasos actuales de mitigación de riesgos para evitar la contaminación se incorporen a él.

Las líneas 75-117 detallan las catorce áreas en cuestión (numeradas incorrectamente de i a xv, ya que iii falta en el borrador), que esencialmente cubren todos los aspectos de las operaciones de manufactura. Esto no debería ser una sorpresa dado que una estrategia para todo el sitio debería considerarlo todo. También incorpora los indicadores de calidad existentes del sitio y los informes de desviaciones en el circuito de retroalimentación para la CCS.

Cuando algo sale mal, el sitio debe poder evitar que vuelva a suceder (medidas de corrección y prevención) y ajustar su perfil de riesgo en la CCS en consecuencia. La declaración final de esta sección recuerda a los sitios que deben reconocer que para que un producto permanezca estéril, la esterilización terminal y las pruebas de esterilidad no son las únicas consideraciones (Sección 2.7).

La prueba de esterilidad en sí es una prueba estadísticamente irrelevante y, en el mejor de los casos, solo es capaz de detectar una contaminación grave.

En la Sección 3: Sistema de calidad farmacéutica (PQS, por sus siglas en inglés) hay una breve mención a la CCS (Sección 3.1 Parte iv) en el sentido de que el proceso de gestión de riesgos del sitio debe utilizarse para generar y mantener la CCS.

La Sección 4: Instalaciones 4.3 analiza la necesidad de controlar las intervenciones humanas en un Sistema de Barrera de Acceso Restringido (RABS, por sus siglas en inglés). No hay nada ilógico en esto, ya que los humanos son la principal fuente de contaminación microbiana en un ambiente estéril. Esta sección requiere que el sitio revise las intervenciones y elimine la necesidad de ellas si es posible. Cuando no se pueden evitar, al colocarlas bajo el mandato de la CCS, un sitio puede demostrar que ha pensado en estas actividades potencialmente de alto riesgo.

La Sección 4.12 le pide que considere el uso de vestuarios de entrada y salida separados para el personal en caso de que el riesgo de contaminación cruzada sea alto. Una vez más, la decisión de utilizar uno o varios vestuarios es impulsada por la CCS y se basa en el riesgo. Continúa orientando que los elementos no rutinarios requeridos dentro de los ambientes estériles deben estar sujetos a una evaluación de riesgo específica y que cualquier medida de mitigación debe basarse en esta evaluación. El método de transferencia de elementos no rutinarios, normalmente mediante desinfección, debe documentarse de acuerdo con la CCS.

Un punto importante es que requiere que los sitios realicen limpieza Y desinfección como parte del proceso de transferencia de material. La desinfección no funcionará en una superficie sucia, de ahí el requisito de considerar la limpieza primero. Esto será más apropiado para los elementos no rutinarios, ya que los elementos de rutina normalmente se envolverán tres veces y se esterilizarán previamente.

La Sección 4.16 es una incorporación al borrador donde la CCS está vinculada a otro parámetro. Existe un requisito para que un sitio documente los regímenes de control de presión para los aisladores o los propios ambientes estériles, dentro de la CCS.

Los diferenciales de presión y los parámetros de alarma deben justificarse y documentarse en la CCS.

En la Sección 4.32 el Anexo especifica la banda de velocidad del aire para el flujo unidireccional requerido para la manufactura de rutina.

La referencia a la CCS aquí es para cuando sea necesario utilizar y justificar velocidades aerodinámicas superiores o inferiores a la banda especificada. La tabla 3 de esta sección está alineada con estas consideraciones para la velocidad del aire. Sin embargo, existe una aclaración contra la prueba velocidad del aire requerida para los grados B-D. La nota al pie de la tabla le indica que, según su CCS, es posible que desee realizar esta prueba, cuando exista un riesgo particular para la calidad del producto en esa área o ambiente en particular. Se indica claramente que esta prueba es un requisito para las zonas de llenado (por ejemplo, cuando se llenan productos esterilizados terminalmente) y antecedentes para RABS de Grado A.

Es correcto que los aisladores ocupen un lugar destacado en el Anexo y en los requisitos de la CCS, ya que su (deficiente) funcionamiento puede generar riesgos microbiológicos importantes. La Sección 4.22 solicita que los métodos del sitio para la limpieza, desinfección o descontaminación de un aislador se evalúen como parte de la CCS. También cubre, a través de una evaluación de riesgos documentada en la CCS, el ambiente estéril de fondo que rodea al aislador. Cuanto mayor sea el riesgo identificado con el funcionamiento del aislador, mayor será el grado de ambiente estéril en el que debe ubicarse.

Los guantes con acceso desde el exterior son una debilidad conocida, tanto en los sistemas de aislamiento como en el RABS. En caso de que se dañen, se romperá la barrera entre los humanos y el área crítica. Hay equipos de varios niveles de sensibilidad que se pueden emplear para ayudar a detectar fugas de los guantes. Sin embargo, los requisitos de la CCS no mencionan específicamente la frecuencia o sensibilidad de las pruebas. Lo que el Anexo pide a un sitio que considere es la frecuencia de los cambios de guantes.

En la Sección 5: Equipo, 5.1 existe la expectativa de que la calificación del equipo se mantenga actualizada. Si el equipo comienza a moverse desde los puntos de ajuste validados, obviamente aumentará el riesgo de contaminación. Aquí, el enfoque de la "validación del ciclo de vida", una parte importante del sistema de gestión de calidad, se ve influenciado y afectado por una CCS.

La Sección 6: Servicios públicos también abarca los sistemas de vacío y enfriamiento. La guía es realizar una evaluación de riesgos para estos sistemas críticos para determinar si alguna de las intervenciones requeridas agrega beneficios y para garantizar que se mitiguen los riesgos posteriores. La Sección 6.23 incluye un requisito de limpieza y desinfección para los sistemas de vacío y enfriamiento. Sin embargo, también establece que el requisito para esto debe determinarse mediante una evaluación de riesgos dentro de la CCS. Esto ha atenuado este requisito y lo ha hecho más comprensible.

Pasando a la Sección 7: Personal, 7. 10 se ha actualizado en respuesta a los cambios en el enfoque tecnológico para la gestión de ambientes estériles. A medida que los sistemas de papel se reemplazan por sistemas electrónicos, los dispositivos de mano se utilizan cada vez más en entornos de ambientes estériles. Sin embargo, no todos los dispositivos son lo suficientemente robustos como para permitir su uso en un ambiente estéril. Esta nueva sección permite que estos dispositivos, siempre que sean suministrados por la empresa únicamente para su uso en los ambientes estériles y puedan sobrevivir al proceso de limpieza y desinfección, se transfieran a un ambiente estéril. El uso y desinfección de estos elementos debe documentarse en la CCS.

Una incorporación bienvenida a la Sección 7: Personal 7.14 es la Parte iv, que brinda instrucciones específicas sobre cuándo usar guantes en áreas de Grado D. Deben usarse cuando existe un riesgo definido de contaminación del producto o proceso. Esto es muy útil; a menudo encuentro debates sobre cuándo usar guantes en estas áreas de grado inferior. La nueva Sección 8: Producción y tecnologías específicas que apareció por primera vez en el Bbrrador del Anexo 2017 se ha revisado más en el borrador 2020 v.12. El párrafo 8.8 bajo el subtítulo Preparación aséptica explica particularmente bien la filosofía detrás de la CCS y se puede aplicar al resto del texto que contiene el Anexo, y vale la pena citarlo en su totalidad:3

"8.8 El proceso aséptico debe estar claramente definido. Los riesgos asociados con el proceso aséptico y cualquier requisito asociado deben identificarse, evaluarse y controlarse adecuadamente. La CCS del sitio debe definir claramente los criterios de aceptación para estos controles, los requisitos para el monitoreo y la revisión de su efectividad. Se deben describir e implementar métodos y procedimientos para controlar estos riesgos. Los riesgos residuales aceptados deben documentarse formalmente".

La Sección 8.9 continúa ofreciendo más consejos útiles sobre el alcance completo de esta sección específica. Afirma que la revisión de riesgos no termina con la filtración estéril sino que es aplicable durante la preparación del ambiente aséptico, durante todas las etapas de procesamiento y hasta que el producto esté sellado en su envase final.

La sección 8.82 aconseja el uso de doble filtración al realizar la esterilización final del filtro. Naturalmente, la decisión de utilizar la filtración sobre otras formas de esterilización y dónde utilizar los filtros en línea 1 o 2 debe estar cubierta por la CCS.

Los filtros y la CCS se mencionan nuevamente en esta sección en asociación con la manufactura en campaña (comenzando en 8.96). El llenado continuo o en campaña cuando se utilizan filtros, ya sea para productos o para servicios públicos como gases, conlleva un nivel de riesgo diferente al de la manufactura de un lote a otro. Como tal, el llenado en campaña y los riesgos específicos asociados, incluidos los asociados con la filtración, deben documentarse en la CCS. El lector debe volver a consultar los puntos i. al iv. de la Sección 8.84 para encontrar sugerencias útiles sobre lo que se debe tener en cuenta.

Cuando se considera la tecnología Blow-Fill-Seal (BFS) en una subsección de la Sección 8, se indica que se deben tener en cuenta los riesgos del proceso BFS para el producto en particular (en forma de una evaluación de riesgos). Esto se refuerza aún más en la sección 8.107, en la que se evalúan el diseño, el control y el mantenimiento de los sistemas de almacenamiento, muestreo y distribución de polímeros y la capacidad del sistema de extrusión para proporcionar una garantía de esterilidad adecuada del recipiente moldeado (que constituye el recipiente final) para detectar una posible fuente de contaminación. Esto se suma al control de la propia máquina llenadora.

A continuación, en la Sección 8 está la subsección de Liofilización (deshidrocongelación). Una vez más, la sección exige que todos los riesgos asociados con este proceso se documenten en la CCS del sitio, y la prevención de la contaminación microbiológica y de partículas se destaca como una consideración importante para este proceso. La Sección 8.112 también requiere que el proceso de esterilización de lote a lote sea pensado en términos de riesgo y documentado en la CCS del sitio.

Las siguientes subsecciones hablan sobre los sistemas cerrados y los sistemas de un solo uso (DSUS, por sus siglas en inglés), que se sabe que tienen un menor riesgo de contaminación externa en comparación con la manufactura abierta más tradicional. Estos sistemas mitigan los riesgos conocidos asociados con el llenado abierto, ya sea a través de un diseño deliberado o una consecuencia "no intencionada" de la tecnología en sí. Estos riesgos, incluidos algunos riesgos específicos asociados con los sistemas de un solo uso, y su mitigación, deben agregarse a la CCS del sitio. La Sección 8.19 cubre la principal debilidad de un sistema cerrado, la del riesgo asociado con la realización de conexiones asépticas. 8.122, para sistemas de un solo uso brinda consejos sobre los riesgos específicos de esta tecnología y cómo deben evaluarse como parte de la CCS.

La Sección 9: Monitoreo ambiental y de procesos viables y no viables en la subsección "General" describe en 9.1 que la CCS está diseñada para evitar o minimizar el riesgo de contaminación microbiológica y particulada. Una repetición del principio del documento, pero que ayuda a reforzar el mensaje sobre para qué sirve la CCS de un sitio.

El monitoreo ambiental debe formar una parte importante del sistema de monitoreo para demostrar el nivel de control existente para los riesgos identificados en la CCS. En lugar de los resultados individuales en sí mismos, se debe utilizar la herramienta más poderosa de tendencias para revisar periódicamente las evaluaciones de riesgo en uso para determinar si deben ser reevaluadas (párrafo 9.4).

Esta subsección también cubre parte del trabajo físico y el análisis que se puede realizar (sin incluir el muestreo del monitoreo ambiental) para respaldar y proporcionar evidencia para la evaluación de riesgos en curso. Una vez que se ha realizado el trabajo inicial para definir el nivel de riesgo y controles, el Anexo le pide que utilice esos datos en mayor profundidad. Este párrafo lo insta no solo a considerar el monitoreo ambiental como parte de un proceso de monitoreo de lote a lote, sino a considerar su uso para determinar la efectividad de otras medidas de control de sala limpia, como la desinfección de un ambiente estéril. Desafortunadamente, es el caso de que a menudo en los sitios establecidos, el proceso de desinfección de un ambiente estéril rara vez se revisa o escruta y, por lo general, los resultados del monitoreo ambiental de un sitio por sí solos se utilizan para justificar la efectividad del proceso. Sin embargo, una elección inadecuada de desinfectante o una desinfección de superficies mal realizada pueden provocar un aumento de los niveles de contaminación.

La tabla 6 del capítulo "General" contiene los límites para las partículas no viables en el aire. Incluye los límites de 0.5 μm/m3 aceptados universalmente y los límites más controvertidos de 5.0 μm/m3.

La nota 2 de esta tabla brinda una explicación científica de por qué todavía hay interés en documentar y generar tendencias en recuentos de 5.0 μm/m3, nuevamente con referencia a la CCS del sitio. En pocas palabras, la idea de monitorear y determinar la tendencia de estas partículas más grandes es buscar evidencia de una tendencia negativa en el área. Un ejemplo de esto podría ser un equipo que se está desgastando y comienza a desprender más partículas no viables. Estas partículas se pierden en el nivel más alto de ruido de fondo en un nivel 0.5, pero pueden ser más detectables en el tamaño de partículas más alto. Cualesquiera que sean sus ideas sobre el problema de los 5 micrones, está aquí para quedarse, al menos en esta versión.

El párrafo 9.20 explica cómo un sitio debe evaluar el riesgo de no poder realizar ciertas muestras de monitoreo ambiental esperadas.

("En el caso donde los contaminantes estén presentes debido a los procesos involucrados, podrían dañar potencialmente el contador de partículas o presentar un peligro (por ejemplo, organismos vivos, productos en polvo y peligros de radiación").

Dado que no realizar el seguimiento podría considerarse crítico, es claramente un riesgo y debe mitigarse.

El párrafo 9.24 trata sobre el desempeño del muestreo dentro de las áreas críticas. En pocas palabras, estas técnicas de muestreo no deberían tener un impacto perjudicial en el proceso de manufactura en sí. Estos métodos deben evaluarse y documentarse en la CCS. El párrafo demuestra dónde no realizar el muestreo es un riesgo menor que el muestreo. Para ser absolutamente claro, personalmente creo que el monitoreo ambiental es una herramienta muy poderosa cuando se realiza correctamente, pero en algunos casos, su valor se ve superado por el riesgo.

Continuando con el tema del riesgo y el monitoreo ambiental, el párrafo 9.33 pide que el monitoreo del personal se base en un fundamento científico. Para eso, leería un "enfoque basado en el riesgo" en lugar de un "enfoque genérico".

Por ejemplo, un proceso en el que se realiza el seguimiento después de cada intervención crítica puede ser de más valor que uno realizado solo una vez al salir, independientemente del número de intervenciones. Nuevamente, la frecuencia de monitoreo para ambos escenarios debe justificarse dentro de la CCS.

La sección final que se asociará con una CCS de sitio dentro de la sección 9 es el párrafo 9.37 Parte xii. Aquí existe el requisito de que las actividades al inicio y al final del llenado de la campaña (a menudo diferentes de las actividades de rutina y potencialmente de mayor riesgo) estén cubiertas por algo como una simulación de proceso aséptico.

Conclusión

Una Estrategia de Control de la Contaminación bien pensada e implementada debería ayudar a un sitio a reducir el riesgo de defectos de calidad del producto. A partir de esta revisión, no parece haber ninguna actividad nueva asociada con el proceso, salvo la documentación de un documento de estrategia en sí. Básicamente, una CCS bien pensada le demostrará a un inspector o auditor regulador que un sitio es consciente de sus riesgos específicos para los productos y cómo mitigarlos.

La capacidad de un sitio para demostrar este nivel de conciencia de sus problemas potenciales contribuye en gran medida a demostrar que es una entidad competente que cumple con las buenas prácticas de fabricación.