Presentación

Merece la pena tomarse un momento para revisar el camino que condujo hasta la ansiada actualización del Anexo 1 de EudraLex Volumen 4 - Pautas de buenas prácticas de fabricación (GMP).

En 1989, se publicó la primera edición de la guía "EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union [Las reglas que rigen los productos medicinales en la Unión Europea]", que entre sus volúmenes incluía el Volumen 4 "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use [Pautas de la UE para la práctica correcta en la manufactura de productos medicinales para uso humano y veterinario]" que, además, incluyó un anexo sobre la fabricación de medicamentos estériles.

Se publicó una segunda edición en 1992, y le siguieron más actualizaciones y restructuraciones de la guía.  Durante la década de 2000 también se revisó el Anexo 1, pero no se ha llevado a cabo una revisión completa del anexo desde la publicación de la última revisión en 2008, es decir, hace más de 10 años. Por lo tanto, hace mucho que era necesario que se reescriba por completo.



Importancia del Anexo 1 más allá de la UE

Como se indica en las Pautas de la UE para las Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos para Uso Humano y Veterinario - Introducción: "La industria farmacéutica de la Unión Europea mantiene altos estándares de Gestión de Calidad en el desarrollo, fabricación y control de medicamentos ... A todos los fabricantes de productos farmacéuticos de la Unión Europea, independientemente de que los productos se vendan dentro o fuera de la Unión, se les exigen autorizaciones de fabricación".

Por lo tanto, los fabricantes de productos farmacéuticos dentro de la UE, o los fabricantes que suministran productos a la UE deben acatar las GMP de la UE.

EudraLex Vol. 4 Anexo 1 es común a los estados miembro de la UE, pero también a las autoridades participantes de (PIC/S). A partir de junio de 2018, 48 países han accedido como estados miembro de PIC/S.

Por lo tanto, las actualizaciones o revisiones de Vol. 4, Anexo 1 de EudraLex impactan en los estándares de GMP en su uso a nivel global y tienen consecuencias importantes y de gran repercusión.



Cómo evolucionó el borrador del Anexo

En enero de 2015, la Comisión Europea dio una indicación de que era inminente una edición preliminar de una versión revisada y actualizada de la versión 2008 del Anexo 1 a través de un "Documento conceptual". A esto le siguieron varios avisos de que se produciría un cambio a su debido tiempo. 

El 20 de diciembre de 2017, la Comisión Europea elaboró el borrador de un Anexo 1 revisado. Después de la publicación, hubo un período de consulta pública que se extendió desde el 20 de diciembre de 2017 hasta el 20 de marzo de 2018. 

La revisión del borrador había intentado reflejar muchos de los avances en la tecnología de manufactura estéril que se habían producido en los 10 años anteriores desde que se había actualizado el Anexo, en particular con respecto a RABS, aisladores y tecnologías de un solo uso. Por lo tanto, hubo algunos cambios significativos relacionados con estas áreas, pero también actualizaciones de la guía sobre capacitación y calificación de operadores, calificación de desinfectantes para superficies de salas blancas y sus períodos de vencimiento en uso, sistemas de agua de procesos, otros servicios públicos en las instalaciones y sistemas de fabricación cerrados. Hubo una aceptación y alineación con ICH Q 9 (Gestión de riesgos de calidad) e ICH Q 10 (Sistema de calidad de productos farmacéuticos) y el nuevo borrador alentó de manera implícita el uso de los principios de Gestión de riesgos de calidad (QRM) , con numerosas referencias a QRM a lo largo del documento.



El impacto de la actualización del Anexo 1 en la limpieza y desinfección

De todos los cambios que contenía el borrador del Anexo, este artículo analizará en particular el impacto que tuvo el borrador en los requisitos de limpieza y desinfección y , además, si la última versión (Anexo 1 v. 12 de frbrero de 2020) ha cambiado la guía de manera significativa en este sentido.

Es cierto que lo que figura en el último borrador puede cambiar de nuevo después del período de consulta. Sin embargo, la orientación de la guía es razonablemente clara. El primer borrador alentó el control de la contaminación y las medidas que se tomaron para minimizar el riesgo de contaminación (que incluye limpieza y desinfección) para que se consideren de manera integral. Ahora se enmendó en la v. 12 para establecer que deben considerarse "juntos" dentro de una estrategia de control de la contaminación (CCS) documentada. 

Se consideraría prudente que los fabricantes de productos estériles comparen los cambios propuestos en el borrador con los procedimientos y las prácticas en sus propios sitios a fin de determinar si se necesitarán ajustes en la CCS del sitio para seguir cumpliendo. 



Limpieza frente a desinfección y el foco en los residuos de los desinfectantes

Anexo 1, v. 12, febrero de 2020

"4.36 La desinfección de las salas blancas es particularmente importante. Se deben limpiar y desinfectar a fondo de acuerdo con un programa por escrito. Para que la desinfección sea eficaz, se debe hacer una limpieza previa a fin de eliminar la contaminación de la superficie... Los programas de limpieza deben eliminar con eficacia los residuos de desinfectante".

"5.4 Se debe validar el proceso de limpieza [del equipo] para:

i. Eliminar cualquier residuo o restos que puedan tener un impacto negativo en la eficacia del agente desinfectante utilizado.

ii. Minimizar la contaminación química, microbiana y por partículas del producto durante el proceso y antes de la desinfección. "Se ha aceptado durante algún tiempo que los términos 'limpieza' y 'desinfección' deben considerarse como dos términos distintos; a menudo, puede ser útil considerarlos como dos procesos claramente diferentes dentro de los entornos de salas blancas.

El Anexo 1, que antes se llamaba "Sanitation" [Saneamiento], ya se había renombrado como "Disinfection" [Desfinección] y se había ampliado en el borrador del anexo publicado en 2017, en donde se indicaba que esta era un área de mayor enfoque. La separación de estos dos procesos ahora está bien diferenciada. 

El proceso de limpieza consiste en eliminar la suciedad física, la suciedad o los residuos de desinfectantes de una superficie que, de otro modo, podría presentar un riesgo de contaminación física, química o de partículas en el área de la sala blanca o de los productos que se fabrican en ella. La presencia de suciedad, manchas o residuos en una superficie también podría constituir una barrera física que impida el contacto de cualquier desinfectante que pueda aplicarse a una superficie o de cualquier microorganismo presente, impactando potencialmente en la eficacia del desinfectante.

Por lo general, la limpieza de grandes niveles de suciedad o tierra se hace con aspiradoras adecuadas (con filtro HEPA) o bien, con un trapo húmedo o trapeador con agua de calidad adecuada o detergente específico para salas blancas diseñado para mojar o emulsionar la suciedad y, de esta manera, ayudar a su dispersión y eliminación.

Por el contrario, la desinfección se refiere a la aplicación de un producto químico con una actividad o efecto antimicrobiano conocido, durante un tiempo de contacto específico para reducir la carga biológica presente a un nivel aceptable.

Durante algún tiempo, hubo preocupación por los residuos de desinfectantes que permanecen en las superficies después de la aplicación. También existen numerosos ejemplos de compañías farmacéuticas que reciben observaciones y citaciones por la presencia de residuos visibles en el entorno de la sala blanca. 

En el pasado, la presencia de residuos visibles a menudo se consideraba como una indicación de que un proceso de limpieza y desinfección no estaba completamente bajo control, ya que la actividad en sí misma dejaba un "contaminante" en la superficie. Ahora, el borrador del Anexo va más lejos, ya que plantea el problema de que los residuos por sí mismos pueden tener algunos efectos ocultos.

Rotación y uso de agentes de desinfección

Anexo 1, v. 12, febrero de 2020

"4.36 La desinfección de las salas blancas es particularmente importante. Se deben limpiar y desinfectar a fondo de acuerdo con un programa por escrito... Se debe emplear más de un tipo de agente desinfectante para garantizarlo cuando tengan diferentes modos de acción y que su uso combinado sea eficaz contra todas las bacterias y los hongos. La desinfección debe incluir el uso periódico de un agente esporicida. Se debe monitorear con regularidad a fin de evaluar la eficacia del programa de desinfección y detectar cambios en los tipos de flora microbiana (por ejemplo, organismos resistentes al régimen de desinfección actualmente en uso)".

"4.38 Los desinfectantes y detergentes que se utilizan en la zona de grado A y las áreas de grado B deben ser estériles antes de su uso (es posible que los desinfectantes utilizados en los grados C y D también deban ser estériles). En los casos en los que los desinfectantes y detergentes estén hechos por el fabricante del producto estéril, se debe monitorear la contaminación microbiana. Las diluciones se deben guardar en recipientes previamente limpiados y solo se deben almacenar durante períodos definidos. Si los desinfectantes y detergentes se suministran "preparados de antemano", los resultados de los certificados de análisis o conformidad se pueden aceptar, sujetos a la finalización con éxito de la calificación del proveedor correspondiente".



Por lo general, los desinfectantes se dividen en desinfectantes de amplio espectro o esporicidas (a menudo, productos químicos oxidantes más agresivos capaces de penetrar y matar las endosporas bacterianas). 

Si bien se mantiene el requisito de rotar un desinfectante de amplio espectro con un esporicida "de acuerdo con un programa por escrito" (es decir, no usar esporicidas solo de manera reactiva), la v. 12 del borrador del Anexo publicado en febrero de 2020 ha cambiado ligeramente. Ahora parece implicar el uso de dos desinfectantes diferentes (posiblemente de amplio espectro) con diferentes modos de acción además del uso periódico de un agente esporicida; sin embargo, esto necesita una aclaración.

Aunque a veces se observa esta práctica, es posible que sea poco útil rotar dos desinfectantes de amplio espectro que están ejerciendo un efecto sobre un espectro similar de organismos. Tener dos desinfectantes de amplio espectro que deben rotarse también puede aumentar la complejidad en términos de procedimientos operativos estándar (SOP) y procedimientos, además de aumentar la carga de la validación y el control de los materiales en el sitio. 

La v. 12 del borrador del Anexo —quizás de manera decepcionante—continúa haciendo referencia a organismos "resistentes" al régimen de desinfección. El concepto de resistencia adquirida, en lugar de innata, que se produce en un sitio ha sido un punto polémico durante años, con poca evidencia de que este fenómeno ocurra próximamente. 

Es acertado el requisito para que los desinfectantes sean eficaces contra la flora típica que se encuentra, y se debe mantener bajo revisión la idea de la eficacia de los desinfectantes utilizados y los tipos de organismos encontrados. Este es el propósito del uso periódico de un esporicida, para asegurar que la rotación de desinfectante utilizada tenga un espectro completo de actividad, incluso contra las endosporas bacterianas. 

Sigue vigente el requisito de que los desinfectantes y detergentes utilizados en la zona de grado A y las áreas de grado B sean estériles antes de su uso (denominadas áreas de grados A y B en el Anexo 1 de 2008 y en el borrador de 2017) y para que se monitoree la contaminación microbiana en las soluciones.

Es interesante que la v. 12 del borrador del Anexo 1 destaca que es posible que los desinfectantes utilizados en los grados C y D también deban ser estériles. Esto es, de nuevo, una indicación de que se deben aplicar los principios QRM. No se debe descartar el uso de productos estériles en áreas de menor grado si un contaminante presente en un desinfectante podría tener un impacto negativo en un área de producción o en los productos que se fabrican dentro de esa área. 

Preparación en las instalaciones de desinfectante a partir de concentrados

Anexo 1, v. 12, febrero de 2020

"4.38 … En los casos en que los desinfectantes y detergentes estén hechos por el fabricante del producto estéril, se debe monitorear la contaminación microbiana. Las diluciones se deben guardar en recipientes previamente limpiados y solo se deben almacenar durante períodos definidos. Si los desinfectantes y detergentes se suministran "preparados de antemano", los resultados de los certificados de análisis o conformidad se pueden aceptar, sujetos a la finalización con éxito de la calificación del proveedor correspondiente".

Las versiones concentradas de desinfectantes se han utilizado durante mucho tiempo y muchos las consideran un medio práctico y rentable de producir grandes volúmenes de desinfectante para su uso. Sin embargo, el borrador del Anexo 1 publicado en 2017 dejó en claro que había más consideraciones en torno a los procesos de filtración, incluida la minimización de la cantidad de manipulaciones asépticas (incluso las conexiones asépticas no intrínsecas), las condiciones del proceso de filtración, las pruebas de integridad del filtro, la validación antes y después del uso, las presiones de filtro en uso, la retención de bacterias y el manejo de filtros que impactaron en la preparación y filtración de desinfectantes en áreas estériles.

En un principio, el borrador del Anexo 1 de 2017 exigía que se tomara una muestra de agua en la "ubicación del peor de los casos" cada vez que el sistema se utiliza para la manufactura y los procesos de manufactura. Esto ahora se ha moderado de manera considerable en la v. 12 del borrador.

A pesar de la reducción del requisito de  pruebas de agua en el último borrador, los usuarios finales aún deben considerar el "costo total" de la preparación de desinfectantes a partir de concentrados con un mayor escrutinio de su preparación y filtración. También se deben tener en cuenta la capacitación, la documentación y el monitoreo adicionales que se requieren para el proceso.

Validación de la eficacia del desinfectante y períodos de vencimiento en uso

Anexo 1, v. 12, febrero de 2020

 "4.37 Se debe validar el proceso de desinfección. Los estudios de validación deben demostrar la idoneidad y eficacia de los desinfectantes en la forma específica en que se utilizan y, además, deben respaldar los períodos de vencimiento en uso de las soluciones preparadas".

"4.38 Las diluciones se deben guardar en recipientes previamente limpiados y solo se deben almacenar durante períodos definidos. Si los desinfectantes y detergentes se suministran "preparados de antemano", los resultados de los certificados de análisis o conformidad se pueden aceptar, sujetos a la finalización con éxito de la calificación del proveedor correspondiente".

El Anexo deja en claro que la efectividad (eficacia) de los desinfectantes debe validarse, y que la validación debe ser representativa de la forma específica en que se utilizan. Esto refuerza la idea de que los usuarios finales de desinfectantes deben considerar con cuidado los tiempos de contacto, los materiales de la superficie y la metodología utilizada para validar los desinfectantes. 

También exige que el "vencimiento en uso" o el tiempo de retención de una solución desinfectante se demuestre a través de la validación. Esto puede implicar un estudio de validación para determinar el período de tiempo que un concentrado o una dilución preparada a partir de un concentrado permanece eficaz, estable y sin contaminarse después de su apertura. Esto puede representar una carga aún mayor para los usuarios que preparan productos detergentes o desinfectantes a partir de concentrados en lugar de utilizar productos "preparados de antemano" o listos para usar. En este caso, el borrador del Anexo reconoce que los certificados de análisis o conformidad de proveedores aprobados pueden ser suficientes, lo que niega la necesidad de validar.

Conclusión:

La versión revisada 12 del borrador del Anexo 1 publicado en febrero de 2020 conserva gran parte de la "orientación" del borrador de 2017 con respecto a la guía para limpieza y desinfección como parte integral de una Estrategia de Control de Contaminación (CCS). 

Algunas de las áreas clave de enfoque, tanto en el borrador de 2017 como en la última versión (v. 12) ahora son:

• El Anexo planteó el porblema de que los residuos pueden tener algunos efectos ocultos.


• Implica el uso de dos desinfectantes dinstintos de amplio espectro con diferentes modos de acción; además, se requiere/prefiere el uso periódico de un agente esporicida. 


• Sigue vigente el requisito de que los desinfectantes y detergentes utilizados en la zona de grado A y las áreas de grado B sean estériles antes de su uso.


• El uso potencial de desinfectantes estériles en salas blancas de grados C y D, según QRM.


• La validación de la eficacia del desinfectante debe ser representativa de la forma específica en que se utilizan los desinfectantes. 


• Si los desinfectantes se preparan en las instalaciones, también se debe demostrar el "vencimiento en uso" o el tiempo de retención a través de la validación. 

Por lo general, la versión final del Anexo contendrá algún texto que puede estar abierto a interpretación y, por supuesto, nunca podrá ser una guía perfecta para todos los lectores. Se están llevando a cabo más consultas públicas, con una cantidad selecta de grupos y organizaciones relevantes de la industria dispuestos a proporcionar más comentarios, sugerir aclaraciones y enmiendas al ponente.

Se espera que este período de consulta más corto, con una variedad más focalizada de grupos y organizaciones, pueda presentar una versión final del Anexo 1 en 2020.